Vacuna para la Hepatitis E

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Vacuna para la Hepatitis E
La hepatitis E es una inflamación del hígado causada por la infección del virus de la hepatitis E (VHE); es un tipo de hepatitis viral. La hepatitis E tiene principalmente una vía de transmisión fecal-oral similar a la de la hepatitis A, aunque los virus no están relacionados.

En retrospectiva, la primera epidemia conocida de hepatitis E se produjo en 1955 en Nueva Delhi, pero el virus no fue aislado hasta 1983 por científicos rusos que investigaban un brote en Afganistán.

El VHE es un virus icosaédrico de ARN de sentido positivo, de cadena simple y sin envoltura, y uno de los cinco virus de la hepatitis humana conocidos: A, B, C, D y E.Al igual que la hepatitis A, la hepatitis E suele seguir un curso agudo y autolimitado de la enfermedad (la afección es temporal y el individuo se recupera) con bajas tasas de mortalidad en las zonas ricas en recursos; sin embargo, puede ser más grave en las mujeres embarazadas y en las personas con un sistema inmunitario debilitado, con tasas de mortalidad sustancialmente mayores.

En las mujeres embarazadas, especialmente en el tercer trimestre, la enfermedad es más grave y se asocia a un síndrome clínico denominado insuficiencia hepática fulminante, con tasas de mortalidad en torno al 20%. Mientras que las mujeres embarazadas pueden tener un curso rápido y grave, los receptores de trasplantes de órganos que reciben medicamentos para debilitar el sistema inmunitario y evitar el rechazo del órgano pueden desarrollar una forma más lenta y persistente denominada hepatitis E crónica, que se diagnostica así tras 3 meses de viremia continua.

El VHE puede agruparse genéticamente en 8 genotipos, y los genotipos 3 y 4 suelen ser los que causan la hepatitis crónica en los inmunodeprimidos.En 2017, se estimó que la hepatitis E afectaba a más de 19 millones de personas.

Las personas con mayor riesgo de contraer el VHE son los hombres de entre 15 y 35 años de edad. Una vacuna preventiva (HEV 239) está aprobada para su uso en China.

Signos y síntomas

Infección aguda

El periodo medio de incubación de la hepatitis E es de 40 días, y oscila entre 2 y 8 semanas.

Tras una breve fase prodrómica, los síntomas pueden incluir ictericia, fatiga y náuseas, aunque la mayoría de las infecciones por VHE son asintomáticas.

La fase sintomática coincide con niveles elevados de aminotransferasa hepática.

El ARN viral se hace detectable en las heces y el suero sanguíneo durante el periodo de incubación.

Los anticuerpos séricos IgM e IgG contra el VHE aparecen justo antes de la aparición de los síntomas clínicos.

La recuperación conduce a la eliminación del virus de la sangre, mientras que el virus puede persistir en las heces durante mucho más tiempo.

La recuperación también se caracteriza por la desaparición de los anticuerpos IgM y el aumento de los niveles de anticuerpos IgG.

Infección crónica

Aunque suele durar semanas y luego se resuelve, en personas con sistemas inmunitarios debilitados -en particular en personas que han recibido un trasplante de órganos sólidos- la hepatitis E puede causar una infección crónica.

En ocasiones, esto puede dar lugar a una enfermedad potencialmente mortal, como la insuficiencia hepática fulminante o la cirrosis hepática.

Otros órganos

La infección por el virus de la hepatitis E también puede provocar problemas en otros órganos.

En el caso de algunas de estas afecciones notificadas, como las manifestaciones musculoesqueléticas o inmunomediadas, la relación no está del todo clara, pero en el caso de varias afecciones neurológicas y sanguíneas la relación parece más consistente:Pancreatitis aguda (genotipo 1 del VHE)Las complicaciones neurológicas (aunque el mecanismo del daño neurológico se desconoce en este momento.) incluyen: Síndrome de Guillain-Barré (debilidad aguda de las extremidades por afectación nerviosa), amiotrofia neurálgica (debilidad de brazos y hombros, también conocida como síndrome de Parsonage-Turner), mielitis transversa aguda y meningoencefalitis aguda. Glomerulonefritis con síndrome nefrótico y/o crioglobulinemiaCrioglobulinemia mixta, en la que los anticuerpos del torrente sanguíneo reaccionan de forma inadecuada a bajas temperaturasTrombocitopenia grave (bajo recuento de plaquetas en la sangre) que confiere un mayor riesgo de hemorragias peligrosas

Infección en el embarazo

Las mujeres embarazadas presentan un curso de la infección más grave que otras poblaciones.

Se han notificado casos de insuficiencia hepática con tasas de mortalidad del 20% al 25% en brotes de VHE de genotipos 1 y 2 en países en desarrollo.

Además de los signos de una infección aguda, los efectos adversos sobre la madre y el feto pueden incluir el parto prematuro, el aborto, la muerte fetal y la muerte neonatal.

Actualmente se cree que el aumento de la replicación viral y la influencia de los cambios hormonales en el sistema inmunitario contribuyen a empeorar el curso de la infección.

Además, los estudios que muestran evidencias de replicación viral en la placenta o que informan del ciclo de vida viral completo en células derivadas de la placenta in vitro sugieren que la placenta humana puede ser un lugar de replicación viral fuera del hígado.

La razón principal de la gravedad del VHE en el embarazo sigue siendo enigmática.

Virología

Clasificación

El VHE se clasifica en la familia Hepeviridae, que se divide en dos géneros, Orthohepevirus (todos los aislados de VHE de mamíferos y aves) y Piscihepevirus (VHE de la trucha común).

Sólo se conoce un serotipo del virus, y la clasificación se basa en las secuencias de nucleótidos del genoma.

El genotipo 1 puede subclasificarse en cinco subtipos, el genotipo 2 en dos subtipos, y los genotipos 3 y 4 se han dividido en 10 y siete subtipos.

Además, existen los genotipos 5, 6, 7 y 8. El VHE de rata se aisló por primera vez en ratas noruegas en Alemania, y un artículo de los CDC de 2018 indicó la detección de ARN de VHE de rata en un receptor de trasplante.

Distribución

El genotipo 1 se ha aislado en países tropicales y en varios subtropicales de Asia y África.El genotipo 2 se ha aislado en México, Nigeria y Chad. El genotipo 3 se ha aislado prácticamente en todo el mundo, incluyendo Asia, Europa, Oceanía y América del Norte y del Sur.El genotipo 4 parece estar limitado a Asia y a los casos autóctonos de Europa.Los genotipos 1 y 2 están restringidos a los seres humanos y a menudo se asocian a grandes brotes y epidemias en los países en desarrollo con malas condiciones sanitarias.

Los genotipos 3 y 4 infectan a los seres humanos, a los cerdos y a otras especies animales y han sido responsables de casos esporádicos de hepatitis E tanto en los países en desarrollo como en los industrializados.

Transmisión

La hepatitis E (genotipo 1 y, en menor medida, genotipo 2) es endémica y puede causar brotes en el sudeste asiático, el norte y el centro de África, la India y América Central.

Se propaga principalmente por la vía fecal-oral debido a la contaminación de los suministros de agua o de los alimentos; la transmisión directa de persona a persona es poco frecuente.

A diferencia de los genotipos 1 y 2, los genotipos 3 y 4 causan casos esporádicos que se cree que se contraen por vía zoonótica, por contacto directo con animales o indirectamente por agua contaminada o carne poco cocinada.Los brotes de hepatitis E epidémica suelen producirse después de fuertes lluvias, especialmente los monzones, debido a la interrupción de los suministros de agua; las fuertes inundaciones pueden hacer que las aguas residuales contaminen los suministros de agua. La recomendación de la Organización Mundial de la Salud para el cloro en la inactivación del VHE, un residual de cloro libre de 0,5 mg/L (6,7×10-5 oz/US gal) durante 30 min (pH, <8. 0) Se han producido brotes importantes en Nueva Delhi, India (30.000 casos en 1955-1956), Birmania (20.000 casos en 1976-1977), Cachemira, India (52.000 casos en 1978), Kanpur, India (79.000 casos en 1991) y China (100.000 casos entre 1986 y 1988). Según Rein et al, los genotipos 1 y 2 del VHE causaron unos 20,1 millones de infecciones de hepatitis E, junto con 3,4 millones de casos de enfermedad sintomática, y 70.000 muertes en 2005; sin embargo, el documento mencionado no estimó la carga de los genotipos 3 y 4.Según el Departamento de Medio Ambiente, Alimentación y Asuntos Rurales, las pruebas indicaban que el aumento de la hepatitis E en el Reino Unido se debía a las zoonosis transmitidas por los alimentos, citando un estudio que encontró en el Reino Unido que el 10% de las salchichas de cerdo contenían el virus de la hepatitis E. Algunas investigaciones sugieren que los alimentos deben alcanzar una temperatura de 70 °C (158 °F) durante 20 minutos para eliminar el riesgo de infección.

La Agencia de Salud Animal y Laboratorios Veterinarios descubrió la hepatitis E en casi la mitad de los cerdos de Escocia.La infección por hepatitis E parece ser más común en personas sometidas a hemodiálisis, aunque los factores de riesgo específicos de transmisión no están claros.

Reservorio animal

Se cree que la hepatitis E debida a genotipos distintos del 1 y el 2 es una zoonosis, en el sentido de que se piensa que los animales son el principal reservorio; se ha implicado con frecuencia a los ciervos y a los cerdos.

Los animales domésticos han sido señalados como reservorios del virus de la hepatitis E, y algunos estudios muestran tasas de infección superiores al 95% entre los cerdos domésticos.Se han encontrado réplicas del virus en el intestino delgado, los ganglios linfáticos, el colon y el hígado de cerdos infectados experimentalmente.

También se ha notificado la transmisión tras el consumo de carne de jabalí y de ciervo sin cocinar.

Sin embargo, la tasa de transmisión a los seres humanos por esta vía y la importancia para la salud pública de la misma aún no están claras.

Otros reservorios animales son posibles pero desconocidos en este momentoSe han identificado otros pequeños mamíferos como reservorios potenciales: la rata bandicot menor (Bandicota bengalensis), la rata negra (Rattus rattus brunneusculus) y la musaraña doméstica asiática (Suncus murinus).

Se ha aislado un nuevo virus denominado virus de la hepatitis E de la rata.

Genómica

El VHE tiene tres marcos de lectura abiertos (ORF) que codifican dos poliproteínas (proteínas O1 y O2). El ORF2 codifica tres proteínas de la cápside mientras que el O1 codifica siete fragmentos implicados en la replicación viral, entre otros.El ORF3, el más pequeño del genoma del VHE, se traduce a partir de un ARN subgenómico en O3, una proteína de 113-115 aminoácidos.

Se ha propuesto que el ORF3 desempeña un papel fundamental en la evasión inmunitaria del VHE. Estudios anteriores demostraron que el ORF3 se une a las partículas virales que se encuentran en el suero de los pacientes y que se producen en los cultivos celulares.

Aunque en las células cultivadas el ORF3 no parece ser esencial para la replicación del ARN del VHE, el ensamblaje viral o la infección, es necesario para la liberación de las partículas.

Ciclo de vida del virus

Se desconoce el ciclo de vida del virus de la hepatitis E; la proteína de la cápside obtiene la entrada viral mediante la unión a un receptor celular.

El ORF2 (c-terminal) modera la entrada viral uniéndose al HSC70.La geldanamicina bloquea el transporte de la proteína de la cápside HEV239, pero no la unión/entrada de la proteína de la cápside truncada, lo que indica que el Hsp90 desempeña un papel importante en el transporte del VHE.

Diagnóstico

En cuanto al diagnóstico de la hepatitis E, sólo se puede confiar en un análisis de sangre de laboratorio que confirme la presencia del ARN del VHE o de anticuerpos IgM contra el VHE. En los Estados Unidos ninguna prueba serológica para el diagnóstico de la infección por el VHE ha sido autorizada por la Food and Drug Administration.

La Organización Mundial de la Salud ha desarrollado una cepa estándar internacional para la detección y cuantificación del ARN del VHE. En la infección aguda, la ventana virémica para la detección del ARN del VHE se cierra 3 semanas después del inicio de los síntomas.

Marcadores virológicos

Asumiendo que no ha habido vacunación, las pruebas pueden mostrar si el sistema inmunitario de la persona es normal, entoncessi la IgM anti-HEV es negativa, entonces no hay evidencia de infección reciente por el VHEsi la IgM anti-HEV es positiva, entonces es probable que la persona tenga una infección reciente o actual por el VHEsi el sistema inmunitario de la persona está debilitado por una enfermedad o un tratamiento médico, como en el caso de una persona que ha recibido un trasplante de órgano sólido, si la IgM anti-VHE es negativa, entonces si los análisis de sangre adicionales revelan un ARN del VHE positivo, entonces la persona tiene una infección por el VHE; si el ARN del VHE es negativo, entonces no hay evidencia de una infección actual o reciente; si la IgM anti-VHE es positiva, entonces es probable que la persona tenga una infección reciente o actual por el VHE, y el ARN del VHE puede ser útil para rastrear la resolución

Prevención

Saneamiento

El saneamiento es la medida más importante en la prevención de la hepatitis E; consiste en el tratamiento y la eliminación adecuados de los desechos humanos, normas más estrictas para el suministro público de agua, mejores procedimientos de higiene personal y preparación sanitaria de los alimentos.

Por lo tanto, las estrategias de prevención de esta enfermedad son similares a las de muchas otras enfermedades que asolan los países en desarrollo.

Cocinar la carne a 71 °C (159,8 °F) durante cinco minutos mata el virus de la hepatitis E; diferentes temperaturas suponen un tiempo diferente para inactivar el virus.

Productos sanguíneos

La cantidad de virus presente en los productos sanguíneos necesaria para causar una infección transmitida por transfusión (ITT) parece variable.

La transmisión transfusional del virus de la hepatitis E se puede detectar mediante el cribado NAT (prueba de ácidos nucleicos) de la minipolea HEV. El NAT es una técnica que se utiliza para el cribado molecular de la sangre, cuando se reciben las donaciones de sangre; cribado de la ITT.

Vacunas

En la década de 1990 se desarrolló una vacuna basada en proteínas víricas recombinantes que se probó en una población de alto riesgo (en Nepal) en 2001. La vacuna parecía ser eficaz y segura, pero su desarrollo se detuvo por falta de rentabilidad, ya que la hepatitis E es poco frecuente en los países desarrollados.

No hay ninguna vacuna contra la hepatitis E autorizada para su uso en Estados Unidos.La excepción es China; tras más de un año de escrutinio e inspección por parte de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA), a finales de 2012 estuvo disponible una vacuna contra la hepatitis E desarrollada por científicos chinos.

La vacuna -llamada HEV 239 por su desarrollador Xiamen Innovax Biotech- fue aprobada para la prevención de la hepatitis E en 2012 por el Ministerio de Ciencia y Tecnología chino, tras un ensayo controlado en más de 100.000 personas de la provincia de Jiangsu en el que ninguno de los vacunados se infectó durante un periodo de 12 meses, en comparación con los 15 del grupo al que se le administró un placebo.

Los primeros lotes de vacunas salieron de la fábrica de Innovax a finales de octubre de 2012, para ser vendidos a los distribuidores chinos.Debido a la falta de pruebas, la Organización Mundial de la Salud no ha hecho una recomendación sobre el uso rutinario de la vacuna contra el VHE 239 a partir de 2015. Su posición de 2015 fue que las autoridades nacionales pueden decidir el uso de la vacuna en función de su epidemiología local.

Tratamiento

No hay ningún fármaco que haya establecido la seguridad y la eficacia para la hepatitis E, y no ha habido grandes ensayos clínicos aleatorios de medicamentos antivirales.

Las revisiones de los pequeños estudios existentes sugieren que la ribavirina puede considerarse eficaz en las personas inmunodeprimidas que han desarrollado una infección crónica.La infección crónica por el VHE se asocia a las terapias inmunosupresoras, y cuando esto ocurre en individuos con trasplante de órganos sólidos, la reducción de los medicamentos inmunosupresores puede dar lugar a la eliminación del VHE en un tercio de los pacientes.

Epidemiología

El virus de la hepatitis E causa unos 20 millones de infecciones al año. Estas dan lugar a unos tres millones de enfermedades agudas y provocaron 44.000 muertes durante 2015. Las mujeres embarazadas corren un riesgo especial de sufrir complicaciones debido a la infección por el VHE, que puede desarrollar una forma aguda de la enfermedad que es mortal en el 30% de los casos o más. El VHE es una de las principales causas de enfermedad y muerte en el mundo en desarrollo y una causa desproporcionada de muertes entre las mujeres embarazadas.

La hepatitis E es endémica en Asia Central, mientras que en América Central y Oriente Medio se han registrado brotes.

La hepatitis E se observa cada vez más en los países desarrollados, con informes en 2015 de 848 casos de infección por el virus de la hepatitis E en Inglaterra y Gales.

Brotes recientes

En octubre de 2007, se produjo una epidemia de hepatitis E en el distrito de Kitgum, en el norte de Uganda.

Este brote progresó hasta convertirse en uno de los mayores brotes de hepatitis E conocidos en el mundo. En junio de 2009, había provocado la enfermedad en 10.196 personas y 160 muertes.

El mencionado brote se produjo a pesar de que no se habían documentado epidemias anteriores en el país, las mujeres fueron las más afectadas por el VHE.En julio de 2012, se informó de un brote en los campos de refugiados de Sudán del Sur en el condado de Maban, cerca de la frontera con Sudán.

El Ministerio de Salud de Sudán del Sur informó de más de 400 casos y 16 víctimas mortales hasta el 13 de septiembre de 2012. Avanzando un poco más, hasta el 2 de febrero de 2013, 88 personas habían muerto a causa del brote. La organización benéfica médica Médicos Sin Fronteras dijo que había tratado a casi 4000 personas.

En abril de 2014, un brote en el municipio de Biratnagar, en Nepal, provocó la infección de más de 6000 lugareños y al menos 9 muertos.Durante un brote en Namibia, el número de afectados pasó de 490 en enero de 2018, a 5014 (con 42 muertes) en abril de 2019, a 6151 casos (con 56 muertes) en agosto de 2019; la OMS estimó que la tasa de letalidad era del 0,9%. En Hong Kong, en mayo de 2020, hubo al menos 10 casos de hepatitis E que fueron transmitidos por ratas, y posiblemente cientos de casos que tuvieron un mecanismo de transmisión que no se comprende del todo.

Evolución

Las cepas del VHE que existen hoy en día pueden haber surgido de un virus ancestro compartido hace 536 a 1344 años.Otro análisis ha fechado el origen de la hepatitis E hace ~6000 años, con una sugerencia de que esto se asoció con la domesticación de los cerdos.

En algún momento, pueden haber divergido dos clados -una forma antropotrópica y una forma enzoótica- que posteriormente evolucionaron a los genotipos 1 y 2 y a los genotipos 3 y 4, respectivamente.Mientras que el genotipo 2 sigue siendo menos detectado que otros genotipos, los análisis genéticos evolutivos sugieren que los genotipos 1, 3 y 4 se han extendido sustancialmente durante los últimos 100 años.