Vacuna contra la tuberculosis (BCG)

Vacuna contra la tuberculosis (BCG)
La vacuna contra el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es una vacuna utilizada principalmente contra la tuberculosis (TB). Lleva el nombre de sus inventores Albert Calmette y Camille Guérin.

En los países donde la tuberculosis o la lepra son comunes, se recomienda una dosis en los bebés sanos tan pronto como sea posible después del nacimiento.

En las zonas donde la tuberculosis no es frecuente, sólo se suele vacunar a los niños de alto riesgo, mientras que los casos sospechosos de tuberculosis se someten a pruebas individuales y se tratan.

Los adultos que no tienen tuberculosis y que no han sido vacunados previamente, pero que están expuestos con frecuencia, también pueden ser vacunados.

La BCG también tiene cierta eficacia contra la infección por úlcera de Buruli y otras infecciones por micobacterias no tuberculosas.

Además, a veces se utiliza como parte del tratamiento del cáncer de vejiga.Las tasas de protección contra la infección de tuberculosis varían ampliamente y la protección dura hasta veinte años. Entre los niños, evita que un 20% se infecte, y entre los que se infectan, protege a la mitad de desarrollar la enfermedad.

La vacuna se administra mediante una inyección en la piel. No hay pruebas de que las dosis adicionales sean beneficiosas.

Suele haber enrojecimiento, hinchazón y dolor leve en el lugar de la inyección.

También puede formarse una pequeña úlcera con cierta cicatrización tras la curación.

Los efectos secundarios son más frecuentes y potencialmente más graves en las personas con una función inmunitaria deficiente.

Su uso no es seguro durante el embarazo.

La vacuna se desarrolló originalmente a partir de Mycobacterium bovis, que se encuentra habitualmente en las vacas. La vacuna BCG se utilizó por primera vez en 1921. Está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. A partir de 2004, la vacuna se administra a unos 100 millones de niños al año en todo el mundo.

Usos médicos

Tuberculosis

El principal uso de la BCG es la vacunación contra la tuberculosis.

La vacuna BCG puede administrarse después del nacimiento por vía intradérmica.

La vacunación con BCG puede provocar un falso positivo en la prueba de Mantoux, aunque una lectura muy alta suele deberse a una enfermedad activa.El aspecto más controvertido de la BCG es la eficacia variable encontrada en diferentes ensayos clínicos, que parece depender de la geografía.

Los ensayos realizados en el Reino Unido han mostrado sistemáticamente un efecto protector de entre el 60 y el 80%, pero los realizados en otros lugares no han mostrado ningún efecto protector, y la eficacia parece disminuir cuanto más cerca se está del ecuador.Una revisión sistemática de 1994 encontró que la BCG reduce el riesgo de contraer tuberculosis en aproximadamente un 50%. Hay diferencias en la eficacia, dependiendo de la región, debido a factores como las diferencias genéticas en las poblaciones, los cambios en el medio ambiente, la exposición a otras infecciones bacterianas y las condiciones en el laboratorio donde se cultiva la vacuna, incluidas las diferencias genéticas entre las cepas que se cultivan y la elección del medio de crecimiento.Una revisión sistemática y un metaanálisis realizados en 2014, demostraron que la vacuna BCG redujo las infecciones en un 19-27% y redujo la progresión a la TB activa en un 71%. Los estudios incluidos en esta revisión se limitaron a los que utilizaron el ensayo de liberación de interferón gamma.La duración de la protección de la BCG no se conoce claramente.

En los estudios que muestran un efecto protector, los datos son inconsistentes.

El estudio del MRC mostró que la protección disminuyó al 59% después de 15 años y a cero después de 20 años; sin embargo, un estudio que analizó a los nativos americanos inmunizados en la década de 1930 encontró evidencia de protección incluso 60 años después de la inmunización, con sólo una ligera disminución de la eficacia.La BCG parece tener su mayor efecto en la prevención de la tuberculosis miliar o la meningitis tuberculosa, por lo que todavía se utiliza ampliamente incluso en países donde la eficacia contra la tuberculosis pulmonar es insignificante.El centenario de la BCG fue en 2021. Sigue siendo la única vacuna autorizada contra la tuberculosis, que es una pandemia en curso que mata a unos 1,5-2 millones de personas cada año, comparable a la COVID-19.

La eliminación de la tuberculosis es uno de los objetivos de la Organización Mundial de la Salud, aunque puede ser necesario el desarrollo de nuevas vacunas con mayor eficacia contra la tuberculosis pulmonar en adultos para lograr un progreso sustancial.

Eficacia

Se han propuesto varias razones posibles para la eficacia variable de la BCG en diferentes países.

Ninguna ha sido probada, algunas han sido refutadas y ninguna puede explicar la falta de eficacia tanto en países con baja carga de TB (Estados Unidos) como en países con alta carga de TB (India).

Las razones de la eficacia variable se han discutido ampliamente en un documento de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la BCG.Variación genética en las cepas de BCG: La variación genética en las cepas de BCG utilizadas puede explicar la eficacia variable notificada en diferentes ensayos.Variación genética en las poblaciones: Las diferencias en la composición genética de las distintas poblaciones pueden explicar la diferencia de eficacia.

El ensayo de BCG de Birmingham se publicó en 1988. El ensayo, realizado en Birmingham (Reino Unido), examinó a niños nacidos en familias originarias del subcontinente indio (donde la eficacia de la vacuna había demostrado ser nula). El ensayo mostró un efecto protector del 64%, que es muy similar a la cifra derivada de otros ensayos del Reino Unido, por lo que argumenta en contra de la hipótesis de la variación genética.Interferencia por micobacterias no tuberculosas: La exposición a micobacterias ambientales (especialmente Mycobacterium avium, Mycobacterium marinum y Mycobacterium intracellulare) da lugar a una respuesta inmunitaria no específica contra las micobacterias.

La administración de BCG a alguien que ya tiene una respuesta inmunitaria inespecífica contra las micobacterias no aumenta la respuesta ya existente.

Por lo tanto, la BCG parecerá no ser eficaz porque esa persona ya tiene un nivel de inmunidad y la BCG no está aumentando esa inmunidad.

Este efecto se denomina enmascaramiento porque el efecto de la BCG queda enmascarado por las micobacterias del entorno.

Las pruebas clínicas de este efecto se encontraron en una serie de estudios realizados en paralelo en escolares adolescentes del Reino Unido y Malawi.

En este estudio, los escolares del Reino Unido tenían una baja inmunidad celular de base frente a las micobacterias que aumentó con la BCG; por el contrario, los escolares de Malawi tenían una alta inmunidad celular de base frente a las micobacterias y ésta no aumentó significativamente con la BCG. No se sabe si esta respuesta inmunitaria natural es protectora.

Los estudios con ratones sugieren una explicación alternativa: la inmunidad contra las micobacterias impide que la BCG se replique y, por tanto, impide que produzca una respuesta inmunitaria.

Esto se denomina hipótesis de bloqueo.Interferencia por infección parasitaria concurrente: En otra hipótesis, la infección simultánea con parásitos cambia la respuesta inmunitaria a la BCG, haciéndola menos eficaz

Micobacterias

La BCG tiene efectos protectores contra algunas micobacterias no tuberculosas.Lepra: La BCG tiene un efecto protector contra la lepra del 20 al 80%.Úlcera de Buruli: La BCG puede proteger o retrasar la aparición de la úlcera de Buruli.

Cancer

BCG has been one of the most successful immunotherapies.

BCG vaccine has been the "standard of care for patients with bladder cancer (NMIBC)" since 1977. By 2014 there were more than eight different considered biosimilar agents or strains used for the treatment of non–muscle-invasive bladder cancer (NMIBC).A number of cancer vaccines use BCG as an additive to provide an initial stimulation of the person's immune systems.BCG is used in the treatment of superficial forms of bladder cancer.

Since the late 1970s, evidence has become available that instillation of BCG into the bladder is an effective form of immunotherapy in this disease.

While the mechanism is unclear, it appears a local immune reaction is mounted against the tumor. Immunotherapy with BCG prevents recurrence in up to 67% of cases of superficial bladder cancer.BCG has been evaluated in a number of studies as a therapy for colorectal cancer.

The US biotech company Vaccinogen is evaluating BCG as an adjuvant to autologous tumour cells used as a cancer vaccine in stage II colon cancer.

Method of administration

A tuberculin skin test is usually carried out before administering BCG. A reactive tuberculin skin test is a contraindication to BCG due to the risk of severe local inflammation and scarring; it does not indicate any immunity.

BCG is also contraindicated in certain people who have IL-12 receptor pathway defects.BCG is given as a single intradermal injection at the insertion of the deltoid.

If BCG is accidentally given subcutaneously, then a local abscess may form (a "BCG-oma") that can sometimes ulcerate, and may require treatment with antibiotics immediately, otherwise without treatment it could spread the infection causing severe damage to vital organs.

An abscess is not always associated with incorrect administration, and it is one of the more common complications that can occur with the vaccination.

Numerous medical studies on treatment of these abscesses with antibiotics have been done with varying results, but the consensus is once pus is aspirated and analysed, provided no unusual bacilli are present, the abscess will generally heal on its own in a matter of weeks.The characteristic raised scar that BCG immunization leaves is often used as proof of prior immunization.

This scar must be distinguished from that of smallpox vaccination, which it may resemble.When given for bladder cancer, the vaccine is not injected through the skin, but is instilled into the bladder through the urethra using a soft catheter.

Adverse effects

BCG immunization generally causes some pain and scarring at the site of injection.

The main adverse effects are keloids—large, raised scars. The insertion to the deltoid muscle is most frequently used because the local complication rate is smallest when that site is used. Nonetheless, the buttock is an alternative site of administration because it provides better cosmetic outcomes.BCG vaccine should be given intradermally.

If given subcutaneously, it may induce local infection and spread to the regional lymph nodes, causing either suppurative (production of pus) and non-suppurative lymphadenitis.

Conservative management is usually adequate for non-suppurative lymphadenitis.

If suppuration occurs, it may need needle aspiration.

For non-resolving suppuration, surgical excision may be required.

Evidence for the treatment of these complications is scarce.Uncommonly, breast and gluteal abscesses can occur due to haematogenous (carried by the blood) and lymphangiomatous spread.

Regional bone infection (BCG osteomyelitis or osteitis) and disseminated BCG infection are rare complications of BCG vaccination, but potentially life-threatening.

Systemic anti-tuberculous therapy may be helpful in severe complications.When BCG is used for bladder cancer, approximately 2.9% of treated patients discontinue immunotherapy due to a genitourinary or systemic BCG-related infection, however while symptomatic bladder BCG infection is frequent, the involvement of other organs is very uncommon.

When systemic involvement occurs, liver and lungs are the first organs to be affected (1 week [median] after the last BCG instillation).If BCG is accidentally given to an immuno-compromised patient (e.g., an infant with SCID), it can cause disseminated or life-threatening infection.

The documented incidence of this happening is less than one per million immunizations given. In 2007, The World Health Organization (WHO) stopped recommending BCG for infants with HIV, even if there is a high risk of exposure to TB, because of the risk of disseminated BCG infection (which is approximately 400 per 100,000 in that higher risk context).

Usage

The age of the person and the frequency with which BCG is given has always varied from country to country.

The World Health Organization (WHO) currently recommends childhood BCG for all countries with a high incidence of TB and/or high leprosy burden.

This is a partial list of historic and current BCG practice around the globe. A complete atlas of past and present practice has been generated.

América

Brasil: Brasil introdujo la inmunización universal con BCG en 1967-1968, y la práctica continúa hasta ahora. Según la ley brasileña, la BCG se vuelve a administrar a los profesionales del sector sanitario y a las personas cercanas a los pacientes con tuberculosis o lepra.Canadá: Las comunidades indígenas canadienses reciben actualmente la vacuna BCG, y en la provincia de Quebec la vacuna se ofrecía a los niños hasta mediados de los años 70.La mayoría de los países de América Central y del Sur tienen la inmunización universal con BCG.Estados Unidos: Los Estados Unidos nunca han utilizado la inmunización masiva de BCG debido a la rareza de la tuberculosis en el país, confiando en cambio en la detección y el tratamiento de la tuberculosis latente.

Asia

China: Introducido en la década de 1930. Cada vez más extendida después de 1949. Mayoría inoculada en 1979.Corea del Sur, Singapur, Taiwán y Malasia.

En estos países, la BCG se administraba al nacer y de nuevo a los 12 años. En Malasia y Singapur, a partir de 2001, esta política se cambió a una sola vez al nacer. Corea del Sur dejó de revacunar en 2008.Hong Kong: La BCG se administra a todos los recién nacidos.Japón: En Japón, la BCG se introdujo en 1951 y se administra normalmente a los 6 años. A partir de 2005 se administra entre los cinco y los ocho meses después del nacimiento, y no más tarde del primer cumpleaños del niño. La BCG se administraba a más tardar en el cuarto cumpleaños hasta 2005, y a más tardar a los seis meses del nacimiento desde 2005 hasta 2012; el calendario se modificó en 2012 debido a los informes sobre los efectos secundarios de la osteítis de las vacunas a los 3-4 meses. Algunos municipios recomiendan un calendario de vacunación más temprano.Tailandia: En Tailandia, la vacuna BCG se administra de forma rutinaria al nacer.India y Pakistán: India y Pakistán introdujeron la inmunización masiva con BCG en 1948, siendo los primeros países fuera de Europa en hacerlo.

En 2015, millones de bebés se quedaron sin la vacuna BCG en Pakistán por primera vez debido a la escasez a nivel mundial.Mongolia: Todos los recién nacidos son vacunados con BCG. Anteriormente, la vacuna también se administraba a los 8 y 15 años, aunque ya no es una práctica común.Filipinas: La vacuna BCG comenzó en Filipinas en 1979 con el Programa Ampliado de Inmunización.Sri Lanka: En Sri Lanka, la Política Nacional de Sri Lanka es administrar la vacuna BCG a todos los recién nacidos inmediatamente después del nacimiento.

La vacunación BCG se lleva a cabo en el marco del Programa Ampliado de Inmunización (PAI).

Oriente Medio

Israel: La BCG se administró a todos los recién nacidos entre 1955 y 1982.Irán: La política de vacunación de Irán se aplicó en 1984. La vacunación con el Bacillus Calmette-Guerin (BCG) es una de las estrategias más importantes de control de la tuberculosis en Irán [2]. De acuerdo con la política de vacunación neonatal iraní, la BCG se ha administrado como dosis única a niños de <6 años, poco después del nacimiento o en el primer contacto con los servicios sanitarios.

África

Sudáfrica: En Sudáfrica, la vacuna BCG se administra de forma rutinaria al nacer, a todos los recién nacidos, excepto a aquellos con SIDA clínicamente sintomático.

El lugar de vacunación en el hombro derecho.Marruecos: En Marruecos, la BCG se introdujo en 1949. La política actual es la vacunación con BCG al nacer, a todos los recién nacidos

Pacífico Sur

Australia: La vacunación con BCG se utilizó entre la década de 1950 y mediados de 1980. La BCG no forma parte de la vacunación rutinaria desde mediados de 1980.Nueva Zelanda: La vacunación BCG se introdujo por primera vez para los niños de 13 años en 1948. La vacunación se eliminó gradualmente entre 1963 y 1990.

Fabricación

La BCG se prepara a partir de una cepa del bacilo vivo de la tuberculosis bovina atenuado (de virulencia reducida), Mycobacterium bovis, que ha perdido su capacidad de causar la enfermedad en los seres humanos.

Como los bacilos vivos evolucionan para aprovechar al máximo los nutrientes disponibles, se adaptan menos a la sangre humana y ya no pueden inducir la enfermedad cuando se introducen en un huésped humano.

Sin embargo, son lo suficientemente similares a sus ancestros salvajes como para proporcionar cierto grado de inmunidad contra la tuberculosis humana.

La vacuna BCG puede tener una eficacia de entre el 0 y el 80% en la prevención de la tuberculosis durante 15 años; sin embargo, su efecto protector parece variar según la geografía y el laboratorio en el que se haya cultivado la cepa de la vacuna.Varias empresas diferentes fabrican BCG, a veces utilizando diferentes cepas genéticas de la bacteria.

Esto puede dar lugar a diferentes características del producto.

OncoTICE, utilizada para la instilación en la vejiga para el cáncer de vejiga, fue desarrollada por los Laboratorios Organon (adquiridos desde entonces por Schering-Plough, y a su vez por Merck & Co.). Una aplicación similar es el producto Onko BCG de la empresa polaca Biomed-Lublin, que posee la subcepa brasileña M. bovis BCG Moreau, que es menos reactogénica que las vacunas que incluyen otras cepas de BCG. Pacis BCG, elaborada a partir de la cepa de Montreal (Instituto Armand-Frappier), fue comercializada por primera vez por Urocor en torno a 2002. Desde entonces, Urocor fue adquirida por Dianon Systems.

Evans Vaccines (filial de PowderJect Pharmaceuticals).

El Statens Serum Institut de Dinamarca comercializa la vacuna BCG preparada con la cepa danesa 1331. Japan BCG Laboratory comercializa su vacuna, basada en la subcepción Tokyo 172 de Pasteur BCG, en 50 países de todo el mundo.Según un informe de UNICEF publicado en diciembre de 2015, sobre la seguridad del suministro de la vacuna BCG, la demanda mundial aumentó en 2015 de 123 a 152,2 millones de dosis. Para mejorar la seguridad y [diversificar] las fuentes de suministro asequible y flexible", UNICEF adjudicó a siete nuevos fabricantes contratos para producir BCG. Junto con la disponibilidad de suministro de los fabricantes existentes, y una "nueva vacuna precalificada por la OMS", el suministro total será "suficiente para satisfacer tanto la demanda suprimida de 2015 trasladada a 2016, como la demanda total prevista hasta 2016-2018."

Escasez de suministros

En 2011, la planta de Sanofi Pasteur se inundó, causando problemas de moho. La instalación, situada en Toronto, Ontario, Canadá, producía productos de vacunas BCG hechos con la subcepa Connaught, como una vacuna contra la tuberculosis e ImmuCYST, un medicamento inmunoterapéutico de BCG y contra el cáncer de vejiga.

En abril de 2012, la FDA había encontrado docenas de problemas documentados de esterilidad en la planta, incluyendo moho, aves que anidan y conductos eléctricos oxidados.

El consiguiente cierre de la planta durante más de dos años provocó la escasez de vacunas contra el cáncer de vejiga y la tuberculosis.

El 29 de octubre de 2014, Health Canada dio permiso a Sanofi para reanudar la producción de BCG. Un análisis del suministro mundial realizado en 2018 concluyó que los suministros son adecuados para satisfacer la demanda prevista de vacunas BCG, pero que sigue habiendo riesgos de escasez, principalmente debido a la dependencia del 75% del suministro precalificado por la OMS de solo dos proveedores.

Seca

Algunas vacunas BCG se liofilizan y se convierten en polvo fino. A veces el polvo se sella al vacío en una ampolla de vidrio.

Esta ampolla de vidrio debe abrirse lentamente para evitar que el flujo de aire expulse el polvo. A continuación, hay que diluir el polvo con agua salina antes de inyectarlo.

Historia

La historia de la BCG está ligada a la de la viruela.

En 1865, Jean Antoine Villemin demostró que los conejos podían contagiarse de la tuberculosis a partir de los seres humanos; en 1868 descubrió que los conejos podían contagiarse de la tuberculosis a partir de las vacas, y que los conejos podían contagiarse de la tuberculosis a partir de otros conejos.

Por lo tanto, concluyó que la tuberculosis se transmitía a través de algún microorganismo no identificado (o "virus", como él lo llamaba).

En 1882, Robert Koch consideró que la tuberculosis humana y la bovina eran idénticas.

Pero en 1895, Theobald Smith presentó diferencias entre la tuberculosis humana y la bovina, que comunicó a Koch. En 1901 Koch distinguió el Mycobacterium bovis del Mycobacterium tuberculosis.

Tras el éxito de la vacunación en la prevención de la viruela, establecido durante el siglo XVIII, los científicos pensaron en encontrar un corolario en la tuberculosis estableciendo un paralelismo entre la tuberculosis bovina y la viruela de las vacas: se planteó la hipótesis de que la infección por tuberculosis bovina podría proteger contra la infección por tuberculosis humana.

A finales del siglo XIX, se llevaron a cabo ensayos clínicos con M. bovis en Italia, con resultados desastrosos, ya que el M. bovis resultó ser tan virulento como el M. tuberculosis.Albert Calmette, médico y bacteriólogo francés, y su asistente y posterior colega, Camille Guérin, veterinario, trabajaban en el Instituto Pasteur de Lille (Lille, Francia) en 1908. Su trabajo incluía el subcultivo de cepas virulentas del bacilo de la tuberculosis y el ensayo de diferentes medios de cultivo.

Observaron que una mezcla de glicerina y patata cultivaba bacilos que parecían menos virulentos, y cambiaron el curso de su investigación para ver si el subcultivo repetido produciría una cepa lo suficientemente atenuada como para ser considerada para su uso como vacuna.

La cepa BCG se aisló después de subcultivar 239 veces durante 13 años a partir de una cepa virulenta en un medio de patata con glicerina.

La investigación continuó a lo largo de la Primera Guerra Mundial hasta 1919, cuando los bacilos, ahora avirulentos, fueron incapaces de causar la enfermedad de la tuberculosis en animales de investigación.

Calmette y Guerin se trasladaron al Instituto Pasteur de París en 1919. La vacuna BCG se utilizó por primera vez en humanos en 1921.La aceptación pública fue lenta, y un desastre, en particular, hizo mucho daño a la aceptación pública de la vacuna.

En el verano de 1930, en Lübeck, se vacunó a 240 bebés en los primeros 10 días de vida; casi todos desarrollaron tuberculosis y 72 bebés murieron.

Posteriormente se descubrió que la BCG administrada allí había sido contaminada con una cepa virulenta que se almacenaba en la misma incubadora, lo que llevó a emprender acciones legales contra los fabricantes de la vacuna.El Dr. R. G. Ferguson, que trabajaba en el Sanatorio de Fort Qu'Appelle, en Saskatchewan, fue uno de los pioneros en desarrollar la práctica de la vacunación contra la tuberculosis.

En Canadá, más de 600 niños de internados fueron utilizados como participantes involuntarios en los ensayos de la vacuna BCG entre 1933 y 1945. En 1928, la BCG fue adoptada por el Comité de Salud de la Sociedad de Naciones (predecesora de la Organización Mundial de la Salud (OMS)).

Sin embargo, debido a la oposición, sólo se generalizó su uso después de la Segunda Guerra Mundial.

Entre 1945 y 1948, las organizaciones de ayuda (Campaña Internacional contra la Tuberculosis o Empresas Conjuntas) vacunaron a más de ocho millones de bebés en Europa del Este y evitaron el típico aumento previsto de la tuberculosis tras una guerra importante.La BCG es muy eficaz contra la meningitis tuberculosa en el grupo de edad pediátrica, pero su eficacia contra la tuberculosis pulmonar parece ser variable.

En 2006, sólo unos pocos países no utilizan la BCG para la vacunación de rutina.

Dos países que nunca la han utilizado de forma rutinaria son los Estados Unidos y los Países Bajos (en ambos países se considera que disponer de una prueba de Mantoux fiable y, por tanto, poder detectar con precisión la enfermedad activa es más beneficioso para la sociedad que vacunar contra una afección que ahora es relativamente rara allí).Otros nombres son "Vaccin Bilié de Calmette et Guérin vaccine" y "Bacille de Calmette et Guérin vaccine".

Investigación

Existen pruebas de que la vacuna BCG tiene un efecto beneficioso e inespecífico sobre la mortalidad general en los países de renta baja, o de que reduce otros problemas de salud, como la sepsis y las infecciones respiratorias, cuando se administra de forma precoz, con mayores beneficios cuanto antes se utilice.En los macacos rhesus, la BCG muestra mejores tasas de protección cuando se administra por vía intravenosa.

Hay que evaluar algunos riesgos antes de trasladarlo al ser humano.

COVID-19

El uso de la vacuna BCG puede proporcionar protección contra COVID-19.

Sin embargo, las observaciones epidemiológicas al respecto son ambiguas.

La OMS no recomienda su uso para la prevención a partir del 12 de enero de 2021.A partir de enero de 2021, veinte ensayos de BCG se encuentran en diversas etapas clínicas.